Extractables and Leachables（E&L）

《药品生产质量管理规范》第七十四条规定，生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质^[1]。

过滤器和药品直接接触后，建议进行相容性研究，验证过滤器对药品质量的影响^{[2] [3] [4]}。相容性研究包括兼容性、吸附性、可提取物与浸出物及安全性评价。

可提取物（Extractables）：

指在极端条件下（如有机溶剂，极端高温、离子强度、pH、接触时间等），从过滤器及其他与产品接触的材料中迁移到模型溶剂中的化合物，代表了绝大多数（但并非全部）在工艺介质中可能的潜在浸出物。其来源可能为过滤器材质中聚合物的单体、寡聚体、降解产物、添加剂（如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂和改性剂等）以及生产工艺中的溶剂残留等。

浸出物（Leachables）：

指在正常的生产工艺、存储和使用条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能存在于最终药品中，直接反映对药品可能产生的影响，通常是可提取物的一个子集。

可提取物与浸出物的试验方法类似，区别在于试验流体和条件不同：可提取物试验使用与药物产品特性类似的模型溶剂，在夸大的条件下进行；浸出物试验使用真实药物产品，在常规工艺条件或加速试验条件下进行。

理论上，使用真实药物产品进行浸出物研究是最直接的做法。然而，由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量通常极小，难以直接被定性和定量^[5]。在可提取物数据的基础上进行浸出物研究，可以最大程度避免浸出物的假阴性。

目前公认比较科学的做法是，首先进行合理、最差条件下的可提取物试验，用可提取物数据评估浸出物水平进行安全评估。若可提取物结果提示工艺设备存在较大干扰或安全风险时，在其基础上进一步进行浸出物研究，否则可省略浸出物试验。生物工艺系统联盟（Bio-Process Systems Alliance，BPSA）也提出了可提取物、浸出物以及安全评估流程等建议^[6]。

参考文献：

[1] 药品生产质量管理规范（2010年修订）

[2] 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）（国家食品药品监督管理总局通告2012 年267 号）

[3] 化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）（国家药品监督管理局药品审评中心2020年第33号）

[4] 灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）（国家药品监督管理局药品审评中心，2013年8月20日）

[5] 除菌过滤技术及应用指南，2018

[6] Bio-Process System Alliance (BPSA) Extractables and  Leachables Subcommittee: Recommendation for 

     Extractables and Leachables Testing. Part One, 2007; 

     Part Two, 2008.