2025年11月5日，美国注射剂协会（PDA）发布了2025年修订版《TR 26 除菌过滤指南》，这是自2008年版以来的首次重大更新！

 

这份在全球范围内被视为液体除菌过滤权威指南的文件进行了全面更新，涵盖从过滤器选择、验证、使用到完整性测试、灭菌等内容，旨在为选择、验证液体过滤器提供坚实的科学依据与方法论指导，反应当前最佳实践和监管期望。

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Table of Contents

目录

 

1.0 Introduction

引言

1.1 Purpose & Scope

目的与范围

2.0 Glossary

术语表

2.1 Abbreviations

缩略语

3.0 How Filters Work

过滤器如何工作

3.1 Pore Size Rating and Filter Nomenclature

孔径等级与过滤器命名法

3.2 Evolution of the Sterilizing Filter

除菌过滤器的演变

4.0 Filter Qualification, Design, and Characterization

过滤器确认、设计与表征

4.1 Filter Qualification and Validation

过滤器确认与验证

4.2 Filter Design

过滤器设计

4.3 Filters in Single-Use Disposable Systems

一次性使用系统中的过滤器

4.4 Filter Toxicity and Biocompatibility

过滤器毒性与生物相容性

4.4.1 Toxicity

毒性

4.4.2 Animal-Derived Materials

动物源性材料

4.5 Filter Cleanliness

过滤器清洁度

4.6 Filter Extractables

过滤器可提取物

4.6.1 Chemical Compatibility

化学相容性

4.7 Operational Ranges

操作范围

4.8 Shelf Life and Shipping Studies

保质期与运输研究

5.0 Filtration Process Design, Usage, and Handling Considerations

过滤工艺设计、使用与处理注意事项

5.1 Process Design: Design Space Evaluation

工艺设计：设计空间评估

5.1.1 Product Properties and Filter Compatibility

产品特性与过滤器相容性

5.1.2 Defining the Design Space and Operational Ranges

定义设计空间与操作范围

5.2 Flow Characteristics

流动特性

5.2.1 Inlet and Differential Pressure

入口压力与压差

5.2.2 Filtration Process Temperature

过滤工艺温度

5.2.3 Filtration Time

过滤时间

5.3 Filter Throughput and Maximum Volume

 过滤器处理量与最大体积

5.4 Scale-Down Systems and Testing

缩小规模系统与测试

5.4.1 Small Scale Device Testing

小规模装置测试

5.4.2 Filtration Process-Scaling Considerations

过滤工艺放大考量

5.5 Filtration System Design and Integration

过滤系统设计与集成

5.5.1 Multiple Filters in Series

串联多级过滤器

5.6 Pre-Filtration Bioburden Monitoring

预过滤生物负载监测

5.7 Flushing Conditions/Filter Priming

冲洗条件/过滤器润湿

5.8 Filter Handling and Installation

过滤器处理与安装

5.8.1 Cartridge Handling and Installation Considerations

 滤芯处理与安装考量

5.8.2 In-Line Steam Sterilization Considerations

在线蒸汽灭菌考量

5.8.3 Autoclaving Considerations

高压灭菌考量

5.8.4 Filter-Capsule Handling

囊式过滤器处理

5.9 Impact of Filter Sterilization

过滤器灭菌的影响

6.0 Product and Process-Specific Validation Testing for Sterilizing Filtration

针对除菌过滤的产品与工艺特定验证测试

6.1 Performance of Process-Specific Filter Validation

工艺特定过滤器验证的执行

6.2 Purpose of Process-Specific Filter Validation Testing

 工艺特定过滤器验证测试的目的

6.3 Selection of Worst-Case Test Parameters Following Quality-by-Design Principles

基于质量源于设计原则选择最差条件测试参数

6.4 Adsorption

吸附

6.5 Extractables and Leachables

可提取物与可浸出物

6.6 Bacterial Retention Study

细菌截留研究

6.6.1 Factors Influencing Bacterial Retention

影响细菌截留的因素

6.6.2 Challenge Organism Selection Criteria

挑战微生物选择标准

6.6.3 Culture Maintenance and Challenge Preparation

培养物维护与挑战液制备

6.6.4 Viability/Filter Flush Qualification Testing Procedure and Protocol Development

存活率/过滤器冲洗确认测试程序与方案制定

6.6.5 Bacterial Retention Validation Studies

细菌截留验证研究

6.6.6 Bacterial Retention Validation Studies: Considerations for Selection of Worst-Case Test Conditions

细菌截留验证研究：选择最差条件测试的考量

6.6.7 Factors to Consider for Bacterial Retention Study Design

细菌截留研究设计需考虑的因素

6.6.8 Filtrate Sampling

滤出液取样

6.6.9 Results Interpretation

 结果解读

6.7 Considerations for Sterilizing-Grade Filters Configured in Series

串联配置的除菌级过滤器考量

6.8 Chemical Compatibility of Filter

过滤器的化学相容性

6.9 Revalidation Considerations

再验证考量

6.10 Miscellaneous

杂项

7.0 Integrity Testing

 完整性测试

7.1 Relationship Between Integrity Test Results and Bacterial Retention

完整性测试结果与细菌截留之间的关系

 Test Method Selection

测试方法选择

7.1.2 Filtrate Sterility Assurance

滤出液无菌保证

7.2 Automated Integrity-Test Instruments

自动化完整性测试仪器

7.3 Qualification of Integrity Test Devices

完整性测试设备的确认

7.4 Product Wet Integrity Tests

产品润湿完整性测试

7.4.1 Product-Wetted Bubble Point Tests   

产品润湿起泡点测试

7.4.2 Product-Wetted Diffusive Flow Test

产品润湿扩散流测试

7.5 When a Sterilizing-Grade Filter Should be Integrity-Tested

除菌级过滤器应进行完整性测试的时机

7.5.1 Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test (PUPSIT) Considerations

使用前灭菌后完整性测试 (PUPSIT) 考量

7.5.2 Post-Filtration Integrity-Test Considerations

过滤后完整性测试的考量

7.5.3 Integrity Testing for Serial or Redundant Filtration

串联或冗余过滤的完整性测试

7.6 Failure Analysis/Troubleshooting

失败分析/故障排除

7.6.1 Insufficient Wetting Failure Analysis

润湿不完全失败分析

8.0 Sterilization of Filters

过滤器的灭菌

8.1 Steam Sterilization

蒸汽灭菌

8.1.1 Autoclave Sterilization

 高压灭菌器灭菌  

8.1.2 Sterilize-in-Place

在线灭菌

8.2 Irradiation Sterilization

辐射灭菌

8.3 Gas Sterilization

气体灭菌

8.4 Resterilization of Filters

过滤器的再灭菌

9.0 References

参考文献

10.0 Appendix I: Diffusive Flow Theory

附录一：扩散流理论

11.0 Appendix II: Nondestructive Physical Integrity Test Methods

附录二：非破坏性物理完整性测试方法

11.1 Bubble Point Test

起泡点测试

11.2 Diffusive Flow Test

扩散流测试

11.3 Pressure Hold/Decay Test

保压/衰减测试

11.4 Automated Integrity-Test Instruments

自动化完整性测试仪器

11.5 Correlation Between Pressure Hold/Decay and Diffusive Flow

保压/衰减与扩散流之间的相关性

12.0 Appendix III: Integrity Test Troubleshooting Guide

附录三：完整性测试故障排除指南

13.0 Appendix Refere

 

 

文件解读如下：

文件涵盖了从过滤器的选择、验证、使用到完整性测试、灭菌等，形成完整的技术框架。同时增加了适用范围：涵盖传统制药、生物制品、先进治疗药物（ATMPs）等新兴领域。

 

术语革命：三大概念明确区分，终结行业混淆

文件首次通过维恩图清晰界定了三个关键概念的区别，这是本次修订的基础性变革，从根本上纠正了“凭孔径选型”的误区，将过滤器选择的基础从“孔径大小”转变为“工艺验证”：

 

0.2μm或0.22μm额定过滤器（0.2μm or 0.22μm Rated Filter）

这类过滤器的孔径仅仅表示孔径标称值为0.2或0.22微米，不代表它一定具备除菌能力。市场上许多过滤器虽然标称0.22μm，但仅用于生物负载控制，并未通过除菌验证。不能仅凭“0.22μm”就认定它是除菌级过滤器。

 

除菌级过滤器（Sterilizing-Grade Filter）

制造商已通过标准测试（ASTM F838），证明其能完全截留≥10⁷ CFU/cm²的Brevundimonas diminuta。这是过滤器的“出厂资质”，表明其具备用于除菌工艺的资格，但不代表它在你的工艺中一定能除菌，是否“真的除菌”还需验证。

 

除菌过滤器（Sterilizing Filter）

特定工艺条件下，通过验证确认其能真正实现对料液的除菌。只有完成工艺特异性验证后，才能称该过滤器为“除菌过滤器”。这意味着，同一个除菌级过滤器在不同工艺中，可能只是预过滤器，也可能是真正的除菌过滤器。

 

全流程质量控制：新框架覆盖过滤器的完整生命周期

 

强调了现代过滤器的设计和性能特性

明确要求过滤器必须耐蒸汽灭菌、耐辐照、低浸出物、低非特异性吸附、高通量、高流速等特性。

 

使用模式革新

文件规定过滤器通常单次使用，若重复使用需验证多次灭菌循环对完整性的影响。文件增加对一次性过滤器和系统的详细指导，并强调其优势：减少清洁验证、降低交叉污染风险、提高操作安全性。

 

验证要求深化

①工艺特定验证：

• 强调质量源于设计（QbD）原则；
• 要求在最差条件下进行细菌截留验证；
• 新增对冗余过滤与双重过滤的验证要求，前者仅需主过滤器完整性测试，后者需两者均测试。

②浸出物与可提取物

• 明确区分浸出物（Leachables）与可提取物（Extractables）；
• 强调风险评估与患者安全性。

 

完整性测试新规：PUPSIT与产品润湿完整性测试

文件对完整性测试提出了更精细化的要求：

 

方法选择标准化

强化完整性测试（如起泡点、扩散流）与细菌截留的关联性，要求根据过滤器面积选择测试方法（小面积用起泡点，大面积用扩散流）。

 

产品润湿完整性测试

要求通过比例法（如起泡点比值）将水性测试标准转换为产品特异性标准，确保测试条件与实际工艺一致。

 

PUPSIT明确化

详细说明PUPSIT的适用场景与风险控制，指出其可检测灭菌后过滤器的潜在损伤，但需权衡污染风险。提供完整性测试失败的分析和排查指南。

 

面向未来的兼容性设计

新文件的适用范围扩大

首次全面涵盖传统制药、生物制品、先进治疗药物等新兴领域。

 

灭菌方法

文件更新了过滤器的灭菌方法，涵盖蒸汽灭菌（SIP、Autoclave）、辐照灭菌（Gamma、X-ray）、气体灭菌（如环氧乙烷），明确灭菌方法的验证要求，如蒸汽灭菌需控制压差避免膜损伤，辐照灭菌需考虑聚合物降解风险，并强调过滤器重复灭菌的局限性与风险。

 

对未来制药技术发展的前瞻性布局

针对ATMPs（先进治疗药物）、LNPs（脂质纳米颗粒）、病毒载体等特殊产品，提出了过滤验证的额外考量。

 

结语：从“合规”到“科学”的质变

这次修订不仅仅是技术要求的升级，更是行业理念的重大转变——从单纯满足监管要求，转向基于科学和风险的质量管理。

 

理解并落实新规要求，意味着需要重新审视现有的过滤工艺、验证策略和质量体系。能够快速适应这一变化的企业，必将在未来的市场竞争中赢得先机!