Risks and Strategies for Reusing Filters (Part Two)

 

在《“滤”见新知｜过滤器重复使用的风险与策略（一）》中，我们深入探讨了过滤器在医药、生物技术和疫苗产业中的关键作用，以及重复使用除菌级过滤器所带来的潜在风险和挑战，分析了不同重复使用方式的优缺点。第二篇将聚焦于法规要求与行业指南，详细解读FDA、欧盟GMP以及中国药品GMP等对于过滤器重复使用的具体规定。我们将探讨如何在严格的法规框架内，通过科学的方法和严格的验证，实现液体过滤器的重复使用。

 

滤器重复使用法规要求与指南

FDA cGMP Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing  (2004)

Sterilizing filters should be routineely discarded after processing of a single lot. However, in those instances when repeateduse can be justified, the sterile filter validation should incorporate the maximum number of lots to be processed. Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration... 

 

• 在每一单批处理后，除菌过滤器通常应当丢弃

• 但是，有些情况下如果有充分依据可以重复使用滤器，那么除菌滤器验证应当包括最大重复使用次数。滤器的完整性测试可以在使用前进行，也应当在使用后定期确认

• 在过滤后进行完整性测试很重要，可以检查出过滤过程中可能出现的任何滤器泄漏或穿孔

 

EC GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022)

过滤器完整性

The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity... A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test.

 

灭菌后的过滤器在使用前（PUPSIT）需进行完整性测试，确保无损坏。使用后的除菌级过滤器在取出前也应进行无损完整性检测，可采用泡点、扩散流、水侵入或压力保持等测试方法。

 

The integrity of critical sterile gas and air vent filters (that are directly linked to the sterility of the product) should be verified by testing after use…

 

关键无菌气体和空气排风过滤器使用之后，应让过滤器保持在原安装线上测试其完整性(与产品的无菌性有直接关联)。

 

重复使用

Liquid sterilising grade filters should be discarded after the processing of a single batch and the same filter should not be used continuously for more than one working day unless such use has been validated.  

 

液体除菌级过滤器应在处理完一个批次后丢弃，同一过滤器不应连续使用超过一个工作日，除非已经过验证。

 

相容性

The adsorption and reactivity of the product with product contact surfaces should be evaluated under process conditions.

 

过滤器对过滤产品的吸附和反应性应在工艺条件下进行评估。

 

FDA 21 CFR 211.65(a) on CGMP for finished pharmaceuticals

Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.

 

工艺设备在接触药物组分、中间物料或终产品时,不应发生反应、添加或吸附,从而影响药品的安全性、一致性、强度、质量或纯度,导致不能满足相关的接受标准。

 

中国药品GMP（2010年）

第三条：本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

 

第七十四条：生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

 

行业标准/推荐

PDA26 号技术报告(2008)

Sterilizing filters should routinely be discarded after the processing of a single lot. However, in instances where repeated use can be justified, the sterile filter validation, including integrity testing, bacterial challenge and cleaning should incorporate the maximum number of lots to be processed.

 

灭菌过滤器应在单个批次使用后定期丢弃。但是，如果可以证明重复使用是合理的，无菌过滤器验证(包括完整性测试、细菌挑战和清洁)应包括待处理批次的最大数量。

 

Filter reuse is typically not practical or recommended for pharmaceutical purposes. However, if a sterilizing-grade filter is reused, justification should be provided, and reuse parameters should be validated.

 

过滤器重复使用通常不切实际，且不推荐用于制药目的。但是，如果重复使用除菌级过滤器，应提供理由，并验证重复使用参数。

 

FDA警告信案例分析

无菌眼药制剂（2005.08）：“根据审查报告，你们在过滤器满足制造商完整性检验标准或内部规定的50次最大使用次数内会持续重复使用。我们关注的是，经过50次重复使用和高压灭菌后，过滤器是否仍然有效。为了评估重复使用50次的影响，我们需要看到产品对新过滤器和经过50次使用后的过滤器进行的细菌截留验证研究。同时，我们不确定你们是否对过滤器进行了溶出物和析出物的测试…”

 

无菌药品生产（1999.09）：“未能充分验证过滤器在多个注射剂产品中的重复使用，且清洗验证数据不足，这使得我们无法确保产品中无其他产品残留，因此，交叉污染的风险被认为很高。”

 

综上，法规和行业标准明确规定，除菌过滤器通常应在单批处理后丢弃，但在有充分验证支持的情况下可考虑重复使用。完整性测试在使用后是必要的，以确保过滤器的安全性和有效性，关键无菌气体过滤器在使用后也应进行完整性测试。此外，必须评估产品与过滤器的相容性，以保证药品质量不受影响。FDA警告信强调了重复使用过滤器时进行细菌截留和溶出物测试的重要性，以降低交叉污染风险。

 

液体过滤重复使用的风险

冗余过滤工艺设计，将最后一支除菌过滤器单次使用，然后在下一个批次时可以应用在上游工艺的过滤操作中。

 

在重复使用时，需要分别单独考察无菌保证的关键程度和对滤出端溶液的其他影响。

 

重复使用过滤器可能造成的风险：过滤器堵塞，完整性破坏，浸出物增加，细菌穿透，内毒素超限等等。

 

低风险：滤出端不需要无菌保障，比如颗粒物去除、生物负荷控制等

 

较高风险：除菌过滤；容易长菌的产品；挑战性的工艺条件(压差大、高温、长时间)；使用复杂清洗剂的

 

为特定产品和工艺的重复使用，建立相应的控制措施和相关文件：

• 重复使用过滤器的标签清晰、唯一
• 重复使用次数跟踪
• 完整性数据趋势监测
• 药品质量监测数据
• 重复使用过滤器的灭菌验证
• 其他...

 

过滤器重复使用验证

• 验证过滤器的重复使用应涵盖以下方面：
• 确定过滤器的最大重复使用次数
• 评估重复使用后过滤器的微生物截留效能
• 进行清洁过程的验证
• 确认溶液微生物的水平是否符合
• 验证过滤器的灭菌过程
• 进行产品和清洗剂的相容性测试
• 以及其他相关验证项目

 

冲洗、清洁

烘干

保存

最大重复使用次数

小结

本篇内容中分析了过滤器重复使用的法规要求，包括FDA、欧盟GMP和中国药品GMP的规定。我们在有充分验证支持的情况下，除菌过滤器可考虑重复使用，并必须进行完整性测试以确保安全性和有效性。同时，我们讨论了重复使用可能带来的风险，如过滤器堵塞、完整性破坏、浸出物增加、细菌穿透和内毒素超限等，并给出相应的控制措施建议。此外还探讨了过滤器的冲洗、清洁、烘干和保存等关键环节，以及如何确定最大重复使用次数。

 

下一篇我们将深入解读过滤器重复使用的完整性测试局限，经济合规性评估，及实用行动指南。