Application Scenarios of Gas Filters

在上期的知识课堂中，我们共同探讨了“如何选择一支好的气体过滤器”，并着重强调了在绝大多数需要使用疏水膜式过滤器的应用中，过滤器都应尽可能多地达到下列理想特性：

• 过滤器必须在不利条件下，例如高湿下，也能够截留微生物
• 过滤器必须有高的热及机械耐受性，足以在所需条件下长期使用
• 过滤器必须能多次蒸汽灭菌
• 在低压差条件下，过滤器必须有高的流速
• 滤膜应当为疏水性，以抵抗水阻塞
• 过滤器具有优化的结构，以达到长的和可靠的使用寿命
• 过滤器应不脱落纤维
• 过滤器必须能进行与其截留效率相关的完整性检测
• 过滤器应便于安装及维护
• 过滤器的结构材料应当适用于预期应用（例如，过滤氧气）

这些特性的必要性及其重要性，在广泛的实际应用案例中得到了强有力的证实。本期知识课堂，我们与大家一同探索气体过滤器的多元化应用场景，见证气体过滤器如何在制药行业中发挥其不可或缺的实际作用。

PDA40号技术报告里有根据具体应用过程中的无菌要求，将气体过滤器应用分为三类：

• “ 要求最严格的应用是指无菌气体应用，经过滤的气体直接与无菌药品或相关设备的关键表面直接接触。”

     与无菌灌装设备相关的压缩空气过滤器；
     无菌产品储罐的保护性气体过滤器或呼吸过滤器；
     冻干机及关键灭菌柜破真空的气体过滤器。

• “次重要的应用为过滤后气体不与无菌产品或无菌表面直接接触。”

     许多中间工艺步骤或向发酵罐通气的应用。

• “只用于降低微生物负荷的气体过滤器的要求更低，因为对这类过滤的期望与对HEPA过滤器的相似。”

展开来讲，主要分为以下几个应用点：

01接触产品的气体

除菌级疏水膜式过滤器最广泛和最关键的应用是指过滤后气体与产品直接接触的应用。例如，氮气广泛应用于保护易氧化产品以减少降解。任何与药液接触的气体均应当是无菌的，以保持可最终灭菌产品的低微生物负荷，或保持无菌灌装产品的无菌状态。这包括储罐的工艺气体或产品西林瓶及安瓿瓶顶空部分的气体。由于这类应用极为关键，推荐使用经过严格的液体微生物挑战验证的疏水膜式过滤器。

在许多关键操作中，冗余设置的串接过滤器组被经常使用，但并非强制要求。过滤器必须常规进行完整性检测，以确保过滤性能。滤膜材料的选择应考虑使用条件，特别是如果需要对过滤器进行蒸汽灭菌或在线灭菌的情况。

图：无菌灌装

02发酵罐进气过滤器

保持发酵过程所需空气的体积取决于工艺及培养基的体积，应当有相应规模的过滤系统。大的发酵罐每年的用气量在数百万立方米，因此需要大的过滤系统。供气应十分可靠，以提供培养物所需要的氧合条件，且应无菌以避免代价高昂的污染问题。

在发酵工艺中所采用的过滤器应达到高的微生物截留标准，并在较低的压降情况下（1–5 psig）提供高的气流速度。这类过滤器应使用高孔隙率的疏水滤膜，但仍须有可靠的微生物截留能力。过滤芯的结构应当被优化以避免水阻塞。过滤器组件还需要高的热力及机械稳定性，因为出于工艺经济性的原因，过滤器必须能经受很多个高温灭菌周期。

03发酵罐排气过滤器

发酵罐排气过滤器的应用正趋上升趋势。在此应用中，面临的挑战是排气中高的微生物污染水平和高的湿度。随着气流的冷却，会产生冷凝水。由此将导致不受欢迎的发酵罐上部压力增大。可选用适当的设计，保护性的聚结预过滤器以及伴热滤壳，以避免水阻塞。

废气系统的设计应能防止冷凝水及聚结的气溶胶进入过滤器，通常的做法是将废气中冷凝水返回入发酵罐。发酵中生成的泡沫也可能进入废气而阻塞过滤器，因此，系统的设计及运行要避免产生泡沫。通常可加入消泡剂或改变发酵的培养基来减少泡沫。在一些比较难处理的工艺过程中，可安装机械分离器，来消除泡沫及阻塞过滤器的风险。

04注射用水及产品储罐的通气过滤器

往储罐中加入或者抽取液体时，需要等体积的空气从储罐中移除或者加入。在一些关键的应用中，为了避免内容物遭受微生物的污染，空气必须通过除菌级过滤器过滤。

将一个储罐或转移罐进行蒸汽灭菌时，也是这样，因为在灭菌结束时，进入储罐的空气也必须是无菌的。除了苛刻的蒸汽灭菌周期外，这个应用面临的另一个挑战是滞留在膜中的水分导致气流受到阻塞。在蒸汽灭菌结束时，特别需要避免呼吸过滤器的阻塞。随着储罐的冷却，蒸汽变成冷凝水，产生真空，这个真空度可根据理想气体定律或查阅蒸汽表来估算（Cole, 1977; Meltzer,1987b)。例如，在100℃时，每立升蒸汽冷凝后将只有0.6ml，体积几乎下降了1700倍。

由于冷凝时体积的变化很快发生，呼吸过滤器应有适当大小，可以在很短的时间内提供同等体积的空气。如果没有采取适当的措施，来防止通过呼吸过滤器的气流中断，那么由此产生的真空可能将储罐损坏。对能耐受真空的储罐而言，这不是什么大的问题，但是具备耐真空特性将使储罐的成本大大增加。其它设计方案也能防止储罐坍缩。例如，将呼吸过滤器与压缩空气相接，用足够高的气压来置换孔状结构内的水分。应认真考伴热滤壳等上述预防措施。

为了避免气体过滤器使用中出现与阻塞相关的各种问题，要仔细考虑过滤器的尺寸。在密封的储罐上安装适合的防爆片是谨慎的做法。然而，依靠这个部件有损失产品的风险，并意味着更换该部件以及重新进行清洁和蒸汽灭菌带来的可观停机时间。

05冻干机及灭菌柜的真空破除

进入冻干机腔体中的空气（气体）将与无菌产品直接接触。与此相似，进入灭菌柜的空气也会与无菌物品或设备直接接触。因此，在这些情况下，在冻干及灭菌程序结束时，用来消除/破除真空的空气也必须是无菌的。冷凝会造成气流瓦解，会对运行带来不利影响，应采取适当的预防措施。此种应用中的过滤器组件需要进行灭菌，大多是采用在线灭菌方式。应遵循过滤器供应商有关在线灭菌或蒸汽灭菌的推荐，特别是在需要反向通入蒸汽时。

在该应用中，由于过滤器可能需要重复进行通入蒸汽或者灭菌的操作，过滤器必须是耐用的，并应定期进行完整性检测以确保预期的微生物截留水平。易于进行完整性检测，方便更换和操作过滤器，在这类应用中是十分重要的。

06干燥及灌装线物料转移用的气体

有些部件（如胶塞）和大型设备（如储罐）通常用注射用水冲洗，在蒸汽灭菌后再干燥。在使用于油性配方的无菌产品时，干燥尤为重要。通常用压缩空气来加速干燥过程。此外，在许多生产工艺中，通常采用适当的气体在储罐顶部加压，以完成无菌原液至灌装线的转移。在这类关键性操作中的气体必须是无菌及无微粒的，因此，必须选择适当的过滤器，而且必须常规地进行灭菌和完整性检测，以确保预期的微生物截留能力。

07吹灌封设备

进行吹灌封的操作需要使用大量的压缩空气。通常，设备装有数个不同的空气过滤系统，以便向不同的工艺步骤提供无菌空气，如直接接触产品容器的制模，或屏蔽保护设备的关键部位，免遭周围环境中含有微生物及颗粒物的空气的污染。

在灌装操作中，经过滤的空气会接触关键表面及产品；因此，必须选择适当的过滤器并通过验证，来确保对微生物高水平的截留。由于吹灌封操作通常运行的时间比较长，所用的过滤器必须可靠、耐用。过滤器必须常规进行灭菌和完整性检测，以确保达到预期的截留性能。

08隔离器中的环境空气

在过去的几十年中，隔离操作技术已普遍地应用于关键性操作，例如无菌检查、无菌灌装、无菌的称量及处理，它甚至应用于非无菌的高效化合物。根据不同的应用，隔离操作器能够在对周围环境相对正压或负压的条件下运行。不管是哪一种运行模式，补气和排气使用的过滤都有十分重要的作用。

疏水性膜式过滤器可以作为传统深层过滤器的替代，例如传统上通过高效过滤器来实现隔离操作器与周围环境间的空气交换的方式。对于越严格的操作要求，无论是从排气中滤除有毒粉末还是让无菌空气进入隔离操作器，对截留验证和完整性检测计划的执行，要求也就越严格。

以上便是我们本期知识课堂针对气体过滤器实际应用场景的详尽阐述。简而言之，不同客户端的应用场景会对气体过滤器提出各异的性能要求。因此，过滤器制造商应当紧密围绕客户端的实际性能需求，开展产品开发及工艺验证工作。接下来，在下一期的气体过滤器小课堂中，我们将为大家深入探讨气体过滤器的灭菌技术，敬请持续关注。